La prima formulazione originale del pensiero di Abbagnano - dopo i tentativi giovanili di contrapporsi all'idealismo crociano e gentiliano attraverso la rivendicazione delle "sorgenti irrazionali del pensiero" o la rivalutazione dell'importanza filosofica del sapere scientifico - è strettamente legata all'introduzione della filosofia dell'esistenza nella cultura filosofica italiana, quale viene delineandosi nel corso degli anni Trenta soprattutto tra Torino e Milano, e alla discussione che su di essa si sviluppò prima e durante la guerra. Nel 1939 Abbagnano pubblicava La struttura dell'esistenza, un libro che - com'ebbe a scrivere quasi trent'anni dopo Norberto Bobbio - "non assomigliava a nessuna delle opere filosofiche che si erano andate scrivendo in quegli anni, anche nella forma, che era scabra, lineare, senza i soliti impeti oratori e le solite virtuosità dialettiche", un libro "non facile" ma che "proprio perchè era scritto con rigore, guidato e sorretto da una rara disciplina mentale, si lasciava capire". Per Abbagnano la filosofia è, come per Heidegger e anche per Jaspers, ricerca dell'essere, e questa ricerca avviene interrogando l'uomo, che è definito nella sua esistenza proprio dalla possibilità di porsi il problema dell'essere, cioè dallo "sforzo verso l'essere". Abbagnano distingueva però nettamente la propria posizione filosofica da quella dei due maggiori esponenti tedeschi della filosofia dell'esistenza, e soprattutto prendeva le distanze dall'esito negativo a cui gli sembrava che entrambi approdassero. Secondo Abbagnano, Heidegger considera lo sforzo verso l'essere "rispetto al suo punto di partenza", cioè rispetto alla situazione iniziale, cosicchè‚ "l'esistenza appare come un esistere dal niente", e il niente diventa perciò "il termine che consente di definire l'esistenza e di stabilirla nella sua natura autentica". Jaspers, invece, considera lo sforzo verso l'essere "rispetto alla sua situazione finale", concependo l'essere "al di sopra dello sforzo che muove verso di esso" e cioè come trascendenza, inattingibile dalla ricerca. La conclusione è che la ricerca dell'essere diventa per Heidegger "esistere per il niente", e per Jaspers "realizzazione della propria impossibilità" - vale a dire diventa nel primo caso "angoscia", nel secondo "scacco". Abbagnano respingeva così da un lato l'identificazione heideggeriana dell'esistenza autentica con il "vivere per la morte", dall'altro la concezione jaspersiana di un essere inattingibile da parte dell'uomo, verso il quale la filosofia tende senza mai riuscire a raggiungerlo e, tanto meno, a oggettivarlo. All'esistenzialismo di Heidegger e di Jaspers egli contrapponeva un'impostazione per la quale la situazione finale dello sforzo verso l'essere realizza la propria essenziale unità con la situazione iniziale", e per caratterizzare questa unità faceva ricorso alla nozione di struttura qual era stata enunciata da Dilthey. L'esistenza ha una propria struttura, ma questa non è data all'uomo; essa si presenta invece come una possibilità da realizzare. L'esistenza si costituisce infatti come possibilità, e trova il suo fondamento nella possibilità della possibilità, cioè nella possibilità trascendentale.

Abbagnano proponeva perciò - in polemica con Heidegger e con Jaspers, ma più tardi anche con il Sartre de L'être et le néant - un esistenzialismo "positivo", rivolto a sottolineare la problematicità dell'esistenza e l'impegno dell'uomo. In questo contesto assumono un rilievo centrale la nozione di libertà e, strettamente collegata con essa, quella di scelta. L'uomo è definito, secondo Abbagnano, dalla possibilità di scegliere tra le possibilità che gli sono date, di realizzarne alcune e non altre - e in ciò consiste appunto la possibilità trascendentale. L'uomo può scegliere tra esistenza autentica ed esistenza inautentica, tra la fedeltà al proprio essere e la dispersione della quotidianità. La possibilità di scelta che Abbagnano gli attribuisce acquistava così un significato normativo, che Heidegger aveva invece escluso: "la norma è il dover essere della libertà come trascendenza", un dover essere che coincide con il dovere di pervenire alla realizzazione della propria struttura.

Contro l'idealismo, contro la dissoluzione dell'individuo nel processo di realizzazione dello spirito infinito (Croce) o nell'atto puro del pensiero (Gentile), Abbagnano rivendicava perciò la finitezza dell'uomo, la sua temporalità, la sua libertà di scegliere tra le possibilità offerte dalla situazione in cui si trova, il valore morale di questa scelta. Negli scritti immediatamente successivi a La struttura dell'esistenza, cioè nell'Introduzione all'esistenzialismo e nei saggi di Filosofia religione scienza e di Esistenzialismo positivo, egli perveniva al riconoscimento del fondamentale carattere problematico non soltanto dell'esistenza dell'uomo, ma di ogni realtà: la filosofia stessa è, per lui, "un sapere o una ragione problematica". La ragione "finita", consapevole della finitezza dell'uomo e del suo rapporto con un mondo anch'esso problematico, veniva così contrapposta alla ragione "giustificatrice" di stampo hegeliano. Su questa base Abbagnano definiva il rapporto della filosofia da un lato con la religione, dall'altro con la scienza. La filosofia addita all'uomo la via della ricerca, la religione quella della credenza. In quanto al rapporto con la scienza, esso è determinato dal fatto che la filosofia non è conoscenza, non può cioè pretendere di offrire ai risultati del sapere un'integrazione metafisica: la scienza esaurisce l'ambito di ciò che può essere conosciuto, e la filosofia non ha una via di accesso al mondo diversa dal sapere scientifico. Essa è invece un "compito" che si pone all'uomo in virtù della sua stessa esistenza.

Questa definizione della filosofia e del suo rapporto con la scienza costituisce il punto di partenza della fase "neoilluministica" del pensiero di Abbagnano, inaugurata dalla partecipazione - insieme con Bobbio e con Ludovico Geymonat, ma anche con matematici, fisici, ingegneri - ai dibattiti del Centro di Studi metodologici. Fin dal 1934 Abbagnano aveva dedicato un volume a La fisica nuova, prendendo in esame la teoria della relatività, la teoria dei quanti e il principio di indeterminazione di Heisenberg, e cercando di porne in luce il significato filosofico. Dopo il '45, mentre andava maturando il distacco dall'esistenzialismo, l'interesse per la scienza ritornava a essere centrale nel suo pensiero. Contro le interpretazioni pragmatistiche o convenzionalistiche della scienza Abbagnano ne affermava il valore conoscitivo, anzi il carattere di conoscenza valida. Soltanto la scienza consente di "ordinare" e quindi di conoscere il mondo; la filosofia non costituisce una forma di conoscenza diversa o alternativa alla scienza, ma è piuttosto riflessione su di essa, è cioè indagine gnoseologica o epistemologica. Nello stesso tempo Abbagnano proponeva un'interpretazione del sapere scientifico rivolta a sottrarlo al determinismo della scienza ottocentesca, e in particolare alla categoria di necessità, che il positivismo classico ha avuto in comune con le metafisiche romantiche. Su questo terreno egli poteva rifarsi alla nozione di possibilità, quale egli l'aveva formulata nella stagione esistenzialistica. Se la scienza ottocentesca ha inseguito l'ideale di una concatenazione causale dei fatti, esprimibile in un sistema di leggi necessarie, la scienza contemporanea va invece in cerca di rapporti di condizionamento. Ciò vale non soltanto per la fisica, a partire dalla teoria della relatività e dal principio di indeterminazione, ma anche e soprattutto per le scienze sociali. E proprio sul terreno della sociologia - una disciplina verso la quale la cultura idealistica aveva proclamato l'ostracismo, considerandola una "falsa scienza" - Abbagnano dava un contributo importante, che si richiamava, del resto, al riconoscimento della socialità come dimensione fondamentale dell'esistenza umana. All'uomo è essenziale il rapporto con gli altri, e quindi la possibilità di comunicazione: spetta alla sociologia porre in luce le dimensioni concrete che questa possibilità assume, muovendo dalla sua struttura portante che Abbagnano individuava nell'atteggiamento.

La fase "neoilluministica" del pensiero di Abbagnano si apre nel 1948, con l'articolo Verso un nuovo illuminismo, che nel pragmatismo deweyano e nel neopositivismo riscontrava un'ispirazione comune all'idealismo positivo, consistente nel considerare la ragione "ciò che essa è, una forza umana diretta a rendere più umano il mondo". Da ciò il programma di una trasformazione razionale della realtà, in nome di una ragione "limitata" ma non per questo impotente, che si affiancava a una concezione "metodologica" della filosofia. Questa fase si concludeva nel 1961 con la pubblicazione del Dizionario di filosofia.
Dopo di allora Abbagnano venne sempre più ponendo l'accento sui problemi dell'esistenza quotidiana e su una concezione della filosofia come "saggezza", di chiara ascendenza platonica (e non a caso Platone fu, tra i filosofi del passato, l'autore da lui prediletto).
Di fronte al fallimento del neoilluminismo, in un clima culturale che aveva visto il successo di un marxismo proteso a raccogliere l'eredità dell'idealismo, il pensiero di Abbagnano si rivolgeva alla gente comune, assumendo uno stile sempre più "popolareggiante".
Se "la filosofia non consola" - come suonava il titolo di un saggio di un suo allievo morto giovanissimo - essa può almeno aiutare nelle scelte che ognuno deve compiere nella vita di ogni giorno, presentando le possibilità alternative che gli si prospettano: un compito estraneo alle scienze, a cui il sapere scientifico dà tuttavia un contributo indiretto, ma non perciò meno essenziale, attraverso la conoscenza del mondo e della stessa condizione umana.